Obec byla založena krátce před rokem 1312 na tehdejším majetku hradu Děvičky. V roce 1334 získali mikulovské panství a hrad Děvičky s veškerým majetkem Lichtenštejnové. Od té doby, po více než 500 let, byl osud Horních Věstonic s mikulovským panstvím úzce spojen. Přesto se první písemné zmínky o obci datují až k roku 1414.
V katastru obce se také nacházejí pozůstatky nejméně známého a v terénu patrného třetího hradu na Pavlovských kopcích - Neuhaus, Nového hradu. Ten nechal postavit moravský markrabě Jan Jindřich v letech 1368-1376 na obranu zemské hranice a jako protiváhu sousednímu lichtenštejnskému majetku. V době husitských válek se i on dostal do rukou Lichtenštejnů a pravděpodobně byl zničen za husitského tažení jižní Moravou v r. 1426.
Horní Věstonice jsou doslova a dopísmene ve stínu Dolních Věstonic, proslavených archeologickými vykopávkami z dob pravěkých lovců mamutů, protože jsou od nich vzdáleny necelé 2 km. Je to nespravedlivé, protože obec se může pyšnit překrásným okolím Pálavských vrchů a Novomlýnských jezer.
Zvláštností obce s kostelem sv. Rosálie, sv. Šebestiána a sv. Rocha, se sochou sv. Floriána, je příkrá ulice stoupající k místnímu starému hřbitovu a pak dál k vinným sklípkům a viničním tratím. Nad nimi se pyšně vypínají oslnivě bílé vápencové skály, které jsou vidět na 50 km do Brna i Znojma. Skály jsou známé pobytem orla mořského, kterému se na Pálavě daří už několik let.
Horní Věstonice jsou místem, kterým vedou turistické i cyklistické (vinné) stezky. Současně jsou vyhledávány milovníky horolezectví, kteří zde mohou zdolávat skály od 1.9. do 31.12 - k nejoblíbenějším cílům patří skupina skal na Oboře. Dominantou Pálavy je Martinka přímo nad obcí, jde o 80 m vysokou - místy převislou - severní stěnu.
